1919年秋，段德昌从南县县立小学毕业，考入长沙圣雅各中学，后转入长沙商业专门学校。在校期间，他与刘革非、何鸣一等进步青年过从甚密，经常聚在一起阅读《共产党宣言》《国家与革命》《向导》《新青年》等革命书刊，一起接受新思想新文化的熏陶，探讨救国救民之路，逐渐树立起革命的人生观。
1923年6月，长沙小西门发生日本兵枪杀市民的“六一惨案”，段德昌义愤填膺，积极投入长沙各界人士举行的抗议活动，带头喊口号、写标语、发传单等，还积极参与罢工、罢课、罢市斗争和查禁仇货的反帝爱国运动。不久，其父亲病逝，段德昌被迫辍学回乡，在一所小学教书。后来，毛泽东介绍他到宁乡文化书社担任推销协理。在宁乡，段德昌结识了在宁乡甲等师范学校任教的共产党员谢觉哉、陈章甫等，并在他们的影响和指导下大量阅读了《共产主义ABC》《解放与改造》《各国社会思潮》和介绍苏联革命的进步书籍，更加坚定了共产主义理想。
1925年五卅惨案后，反帝风暴席卷全国，各地都成立了雪耻会。时任南县县立第一小学英文教员的段德昌，和共产党员曾习孔、喻文彬等组织在县城召开群众大会，成立青沪惨案南县雪耻会，段德昌担任副主席兼纠察大队长，带领群众积极开展禁查日货和反对帝国主义屠杀的宣传活动，他经常拿着一根五六尺长的铁杆到县城码头查禁日货，有人嘲讽他说：“当教员不拿教鞭拿铁杆，在街上转来转去，不雅观，有失文明体统！”段德昌驳斥道：“日本帝国主义枪杀工人顾正红，你看文不文明？奸商想方设法贩卖日货，甘当亡国奴，难道就文明雅观？”说得对方无地自容，羞愧而去。同年6月，经陈琳、冯希濂介绍，段德昌加入中国社会主义青年团。9月，经曾习孔介绍，段德昌加入中国共产党。